代替颜思齐之后，郑芝龙不断从大陆向台湾输送移民，继续拓垦大业，势力不断壮大，成为当时海上最大的武装集团。

后来，他甚至直接武装登陆厦门，打败了明官军和投降了明朝的另一个海盗头目，他的宿敌许心素，占据了整个厦门地区。

郑芝龙海上势力的日益扩张强盛，引起明朝统治者的恐惧，多次派兵追剿，但均失败。

明政府既无力剿灭郑芝龙，又为了利用这支海上势力与荷兰人抗衡，镇压其他海盗，只好对郑芝龙施行绥抚。

崇祯元年，郑芝龙表示以“剪除夷寇、剿平诸盗”为己任，九月就抚于福建巡抚熊文灿，率部降明，诏授海防游击，任五虎游击将军。

此时，郑芝龙有部众3万余人，船只千余艘。在老家安平建置豪华府地，历时3年又2个月告峻。

从此，安平成为郑芝龙拥兵自守的军事据点和海上贸易基地。

郑芝龙受明朝招抚后，还是做了一些好事的，剿灭了不服从朝廷管理，四处袭扰的海盗，打败了荷兰人，迫使其与他合作，不敢再肆意进出中国海，把海上力量纳入地方官府体制，取得制海权，合法掌控东西洋贸易制度的运作，成为东方海洋世界的唯一强权。

崇祯十三年，明廷擢升郑芝龙为福建总兵官，署都督同知。

“从此海氛颇息，通贩洋货，内客外商，皆用郑氏旗号，无儆无虞，商贾有二十倍之利。芝龙尽以海利交通朝贵，寖以大显。”

他在自己老家泉州安平镇大建豪宅，直通海口，做为航海和经商基地，打破官方的海禁，繁荣海市。

他的武装船队旗帜鲜明，戈甲坚利，航行于中国沿海、台湾、澳门和日本、菲律宾等东南亚各地之间，充分利用自己的权势和财力，扩大海上贸易，几乎垄断了中国与海外诸国的贸易。

“自就抚后，凡海舶不得郑氏令旗者，不能往来。每舶例入三千金，岁入千万计，芝龙以此富可敌国。

自筑城于安平（今晋江安海），海舶可直通卧内，可泊船径达海，八闽以郑氏为长城。”

弘光帝继位之后，加封郑芝龙与其三弟郑鸿逵为安南伯及靖鲁伯。

弘光政权灭亡，郑芝龙、郑鸿逵与福建巡抚张肯堂、巡按御史吴春枝、礼部尚书黄道周等，拥立唐王称帝于福州，改元隆武。

郑芝龙受封平虏侯，掌握军政大权；旋晋平国公（二弟郑芝虎前战死），三弟郑鸿逵（原名郑芝彪）为定西侯，旋进定国公，四弟郑芝豹（小字莽二）封澄济伯，侄儿郑彩亦封永胜伯，郑家官居极品。八月，隆武帝诏赐，晋平国公郑芝龙加太师。